Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i.
Buňky s nedokončenou signalizací o poškozené DNA (uDDS) z důvodů příliš složitého či obtížně opravitelného poškození DNA (tzv. senescentní buňky) sekretují rozmanitý soubor faktorů zahrnující prozánětlivé cytokiny a morfogeny rodiny TGFbeta, které mají mnohostranný dopad na okolní tkáně. Složení tohoto sekretu, označovaného jako sekreční fenotyp spojený se senescencí (SASP), je utvářeno mnoha faktory, a to jak povahou podnětu poškozujícího DNA, tak i typem a metabolickým stavem buňky a interakcemi mezi buňkami v okolních tkáních; proto je důležité studovat složení SASP pro každý konkrétní biologický stav. Význam studia SASP pro odhalení patogeneze lidských onemocnění vyplývá ze studií, včetně našich, které prokazují například vliv SASP na maligní vlastnosti nádorových buněk – proliferaci, invazivitu a migraci, mobilizaci nádorových kmenových buněk a rezistenci k léčbě. Analýza sekretomů přímo ve tkáních je v současné době technicky náročná. Proto je třeba vyvinout nové metody a přístupy k rozluštění komplexní výměny informací mezi buňkami v organismu a jejího vlivu na homeostázu.
Náš výzkum zahrnuje studium molekulárních mechanismů vedoucích k uDDS, buněčné odpovědi na uDDS, včetně fenotypových projevů změněného sekrečního prostředí v reakci na uDDS a definování molekulárních cílů pro vývoj nových terapeutických přístupů.
Probíhající projekty:
1) Pochopení povahy komplexního/neopraveného poškození DNA
Ribozomální genové lokusy (rDNA) představují vedle telomer vzhledem ke své repetitivní povaze obtížně opravitelné sekvence DNA. Zaměřujeme se na specifické mechanismy poškozující rDNA lokusy, jejich opravu, stabilitu a roli v nádorovém bujení.
2) Úloha tkáňového mikroprostředí v rezistenci gliomů na léčbu
High-grade gliomy patří mezi prakticky neléčitelné lidské zhoubné nádory. Ve spolupráci s Karolinska Institute ve Švédsku a lékařskými fakultami Masarykovy univerzity v Brně a Univerzity Palackého v Olomouci se snažíme odhalit molekulární mechanismy, které stojí za rezistencí gliomů vůči léčbě.
3) Vývoj nových léčiv a nanoterapeutik
V rámci sítě spolupráce zahrnující Fakultní nemocnici Hradec Králové, České vysoké učení technické v Praze a 2. lékařskou fakultu Univerzity Karlovy v Praze vyvíjíme nové sloučeniny s protinádorovými účinky a účinky proti stárnutí (senolytická a senomodulační léčiva) a nanotechnologické přístupy k léčbě rakoviny.
