Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i.
Současný výzkum lidské plodnosti čelí novým výzvám, jako je zvýšený věk rodičů a snižující se kvalita spermií. Plodnost savců závisí na meiotické rekombinaci (opravě programovaných zlomů DNA na crossovery). Genetická inaktivace PRDM9, meiotické histon-3-methyltransferázy vázající se na DNA, která určuje místa rekombinačních hotspotů (RHS), způsobuje úplnou zástavu meiózy u obou pohlaví myši C57BL/6J (B6); za důvod zástavy a následné sterility se považovalo přemístění RHS do promotorů a kolize mezi komplexy transkribující a opravující DNA. Psi nebo ptáci však pro plodnost PRDM9 nepotřebují a nesou RHS v promotorech. K objasnění tohoto rozporu jsme připravili další Prdm9– deficientní hlodavce. Na rozdíl od myší B6 byli někteří myší a potkaní samci bez PRDM9 schopni produkovat spermie a někteří dokonce potomky, navzdory RHS v promotorech (tedy jako ptáci a psi). Předpověděli jsme, že tito hlodavci s „vyléčenou“ plodností by mohli mít účinnější opravu DNA přemístěných RHS – a skutečně jsme našli pozitivní korelaci mezi počtem crossoverů na buňku a přítomností spermií u hlodavců s deficitem Prdm9. Souběžně s tímto výsledkem jsme také zjistili, že Prdm9 je důležitý pro motilitu a strukturu spermií semifertilních myších hybridů. Předpokládáme, že léky vyvolávající mírné zvýšení zlomů DNA by po cílení do varlat některých pacientů s lidskou neplodností mohly zvýšit počet crossoverů a vést ke vzniku funkčních spermií. Mutace v lidském genu kódujícím PRDM9 byly nalezeny u pacientek s předčasnou ovariální insuficiencí (POI, předčasná menopauza), časté poruše plodnosti. Naše potkaní samice bez PRDM9 vykazují zkrácený reprodukční věk, a představují tak výborný model POI.
